O perspectivă funcțională asupra interfeței dintre tumoră și creier

Gliomele nu există separat de creier. Ele cresc într-un țesut activ din punct de vedere electric, interacționează cu celulele rezidente și cu circuitele neurale și modifică mediul pe care îl infiltrează. Neuroștiința cancerului a stabilit că activitatea sistemului nervos și biologia cancerului se pot influența reciproc. Activitatea noastră se concentrează pe modul în care această interacțiune poate fi observată în țesutul viu cu suficient detaliu spațial, temporal și fizic pentru a fi utilă.

Abordăm problema din perspectiva ingineriei neurale și a neurofiziologiei experimentale. În loc să presupunem că un singur semnal va defini marginea unei tumori sau starea unui țesut, testăm cum se comportă măsurătorile complementare în diferite regiuni ale țesutului și cum se raportează ele la descrierile anatomice, histologice și moleculare consacrate.

1. Electrofiziologia unui țesut eterogen

Investigăm activitatea electrică din creierul aparent sănătos, din țesutul infiltrat, de la marginea tumorii și din miezul tumorii. Ne întrebăm:

• Ce caracteristici ale activității neuronale și tisulare se modifică de la o regiune la alta?
• Ce observații rămân valabile între preparate, modele și condiții de măsurare diferite?
• Cum poate fi interpretată electrofiziologia locală împreună cu biologia tumorii, nu izolat?
• Ce înseamnă o graniță funcțională într-un țesut a cărui anatomie, compoziție celulară și activitate se schimbă continuu?

Acesta este un program de cercetare activ. Laboratorul studiază semnale candidate și strategii de măsurare; nu pornește de la premisa că electrofiziologia, singură, poate identifica țesutul tumoral sau poate defini o limită chirurgicală sigură.

2. Descrieri multimodale ale stării țesutului

Activitatea electrică este doar o parte a unui mediu tisular mai larg. Compoziția ionică, metaboliții, impedanța și vibrațiile moleculare descriu fiecare procese fizice diferite și operează la scări diferite. Combinăm electrofiziologia cu electrochimia, măsurarea impedanței, spectroscopia Raman și alte tipuri de spectroscopie optică, biologia spațială și analiza computațională, căutând măsurători complementare, interpretabile și suficient de stabile pentru a testa o întrebare biologică sau translațională bine definită. În practică, urmărim:

• să măsurăm domenii diferite cât mai aproape în spațiu și în timp, atât cât permite experimentul;
• să ținem evidența provenienței fiecărui semnal și a gradului său de incertitudine;
• să comparăm citirile candidate cu măsurători biologice de referință relevante;
• să testăm dacă rezultatele se generalizează, în loc să optimizăm în cadrul unui singur set de date; și
• să considerăm un model multimodal util numai atunci când valoarea sa adăugată poate fi demonstrată.

3. Interfețe care păstrează intact sistemul studiat

Interfețele neurale pot modifica țesutul pe care ar trebui să-l măsoare. Dimensiunea sondei, materialele, geometria, inserția și proprietățile electrochimice influențează toate calitatea și interpretarea unei înregistrări.

Bagajul tehnic al laboratorului include lucrări publicate despre jULIEs, electrozi la scară micrometrică, cu impedanță scăzută, pentru înregistrare și stimulare extracelulară, și despre CHIME, o strategie de cuplare a matricelor tridimensionale de microfire la electronica CMOS pentru înregistrare neurală scalabilă, demonstrată la scară mare în lucrări colaborative înrudite. Aceste studii au fost realizate împreună cu colaboratori din mai multe discipline, în contexte de neuroștiință experimentală. Pornim de la principiile lor atunci când alegem sau dezvoltăm interfețe pentru creierul purtător de tumoră: obținerea unor semnale utile, limitarea perturbării, înțelegerea relației dintre electrod și țesut și proiectarea în funcție de întrebarea biologică, nu doar de numărul de canale.

4. Translația ca parcurs bazat pe dovezi

Programul translațional se întreabă cum ar putea măsurătorile experimentale să devină, în cele din urmă, fiabile și utile într-un context de cercetare chirurgicală sau clinică. Pentru aceasta este nevoie de mai mult decât un prototip funcțional: validare analitică, dovezi preclinice, utilizabilitate, integrare în fluxul de lucru, managementul calității, planificare reglementară, design de studii clinice, implicarea pacienților și a publicului și comparație cu practica actuală.

Direcțiile pe termen mai lung includ cartografierea funcțională a tumorii și a creierului înconjurător, măsurarea longitudinală a modificărilor de țesut și de circuit și neurotehnologia terapeutică experimentală fundamentată pe biologia relației dintre tumoră și creier. Acestea sunt direcții aflate în investigare, nu afirmații despre un beneficiu clinic stabilit.

5. Calcul neuromorfic și hardware non-von Neumann

Măsurătorile neurale și fizico-chimice pot produce date variate, la rate ridicate, în condiții de constrângeri stricte privind latența, consumul de energie și dimensiunea. Pe măsură ce interfețele capătă tot mai multe canale, transferul și procesarea tuturor datelor brute pot ajunge să domine consumul de energie, lățimea de bandă și complexitatea experimentală. Ne interesează calculul neuromorfic, procesarea în memorie, senzorii bazați pe evenimente și alte tipuri de hardware non-von Neumann ca posibile modalități de a:

• procesa semnalele electrofiziologice și multimodale aproape de senzor;
• reduce transferul de date și consumul de energie;
• răspunde la evenimente biologice rare sau asincrone;
• sprijini experimente adaptive și în buclă închisă; și
• explora proiectarea comună hardware–algoritm pentru măsurători biomedicale, inclusiv interfețe creier–computer neuromorfice.

Această direcție se bazează pe lucrările noastre publicate despre interfețele neurale. Întrebarea științifică este unde aceste arhitecturi oferă un avantaj măsurabil față de calculul convențional pentru o sarcină bine definită de neurotehnologie a cancerului. Căutăm finanțare și parteneri pentru a o dezvolta într-o platformă de cercetare integrată.

De ce contează

Pentru persoanele afectate de tumori cerebrale, problema centrală nu este lipsa afirmațiilor îndrăznețe. Este nevoia de măsurători și intervenții care să fie, în mod demonstrabil, informative, sigure și relevante pentru deciziile care contează. Contribuția noastră constă în a examina informațiile funcționale și fizico-chimice prezente în țesutul viu, a dezvolta modalități de a le accesa și a testa, pas cu pas, dacă ele pot completa cunoștințele biologice și clinice actuale.

Lecturi de context

• Mancusi R, Monje M. The neuroscience of cancer. Nature. 2023.
• Winkler F, et al. Cancer neuroscience: state of the field, emerging directions. Cell. 2023.
• Venkatesh HS, et al. Electrical and synaptic integration of glioma into neural circuits. Nature. 2019.

Acestea sunt studii independente ale altor grupuri, care ne inspiră întrebările; nu sunt lucrări proprii ale laboratorului.