A daganat–agy határfelület funkcionális megközelítésben

A gliómák nem az agytól elkülönülten léteznek. Elektromosan aktív szövetben növekednek, kölcsönhatásba lépnek az ott élő sejtekkel és az idegi hálózatokkal, és megváltoztatják azt a környezetet, amelybe beszűrődnek. Az onkológiai idegtudomány kimutatta, hogy az idegrendszer aktivitása és a daganatbiológia kölcsönösen befolyásolhatják egymást. Munkánk arra összpontosít, hogyan figyelhető meg ez a kölcsönhatás az élő szövetben kellően részletes térbeli, időbeli és fizikai felbontással ahhoz, hogy hasznos legyen.

A problémát az idegrendszeri mérnöki tudományok és a kísérleti neurofiziológia felől közelítjük meg. Ahelyett, hogy feltételeznénk, hogy egyetlen jel kijelöli a daganat határát vagy meghatározza a szövet állapotát, azt vizsgáljuk, hogyan viselkednek az egymást kiegészítő mérések a különböző szövetrégiókban, és hogyan viszonyulnak a bevett anatómiai, szövettani és molekuláris leírásokhoz.

1. Elektrofiziológia heterogén szövetben

Az elektromos aktivitást vizsgáljuk a látszólag egészséges agyban, a beszűrt szövetben, a daganat határán és a daganat magjában. Kérdéseink:

• Az idegsejtek és a szövet szintjén mérhető aktivitás mely jellemzői változnak e régiók között?
• Mely megfigyelések állják meg a helyüket különböző preparátumokban, modellekben és mérési körülmények között?
• Hogyan értelmezhető a helyi elektrofiziológia a daganatbiológiával együtt, nem pedig elszigetelten?
• Mit jelent a funkcionális határ egy olyan szövetben, amelynek anatómiája, sejtösszetétele és aktivitása folyamatosan változik?

Ez egy aktív kutatási program. A labor jelölt jeleket és mérési stratégiákat vizsgál; nem feltételezi, hogy az elektrofiziológia önmagában képes azonosítani a daganatszövetet vagy kijelölni egy biztonságos sebészi határt.

2. A szövet állapotának multimodális leírása

Az elektromos aktivitás csak egy része a tágabb szöveti környezetnek. Az ionösszetétel, a metabolitok, az impedancia és a molekularezgések mind más-más fizikai folyamatot írnak le, és más-más léptékben működnek. Az elektrofiziológiát elektrokémiával, impedanciaméréssel, Raman- és más optikai spektroszkópiával, térbeli biológiával és számítógépes elemzéssel kombináljuk, olyan méréseket keresve, amelyek kiegészítik egymást, értelmezhetők, és elég stabilak ahhoz, hogy egy jól meghatározott biológiai vagy transzlációs kérdést vizsgáljunk velük. A gyakorlatban arra törekszünk, hogy:

• a különböző tartományokat térben és időben olyan közel egymáshoz mérjük, amennyire a kísérlet megengedi;
• nyomon kövessük, honnan származnak az egyes jelek és mekkora a bizonytalanságuk;
• a jelölt mérési eredményeket releváns biológiai referenciamérésekkel vessük össze;
• azt vizsgáljuk, általánosíthatók-e az eredmények, ahelyett hogy egyetlen adatkészleten belül optimalizálnánk; és
• egy multimodális modellt csak akkor tekintsünk hasznosnak, ha a hozzáadott értéke kimutatható.

3. Interfészek, amelyek megőrzik a vizsgált rendszert

A neurális interfészek megváltoztathatják azt a szövetet, amelyet mérniük kellene. A szonda mérete, anyagai, geometriája, a bevezetés módja és az elektrokémiai tulajdonságai mind hatással vannak az elvezetés minőségére és értelmezésére.

A labor technikai előzményei közé tartoznak a jULIEs (mikrométeres léptékű, alacsony impedanciájú elektródok extracelluláris elvezetéshez és stimulációhoz) és a CHIME (háromdimenziós mikrohuzal-tömbök CMOS-elektronikához csatolásának stratégiája a skálázható idegi elvezetés érdekében) témájában publikált munkák; az utóbbit egy kapcsolódó, együttműködésben végzett munka nagy léptékben is bemutatta. Ezeket a vizsgálatokat multidiszciplináris munkatársakkal, kísérleti idegtudományi környezetben végeztük. Az elveikre építünk, amikor daganatot hordozó agyhoz választunk vagy fejlesztünk interfészt: hasznos jeleket kell nyerni, a zavaró hatást korlátozni kell, meg kell érteni az elektród és a szövet viszonyát, és a tervezést a biológiai kérdéshez kell igazítani, nem pusztán a csatornaszámhoz.

4. A transzláció mint a bizonyítékok útja

A transzlációs program azt vizsgálja, hogyan válhatnak a kísérleti mérések idővel megbízhatóvá és hasznossá sebészeti vagy klinikai kutatási környezetben. Ehhez több kell egy működő prototípusnál: analitikai validálás, preklinikai bizonyítékok, használhatóság, a munkafolyamatokba való beillesztés, minőségirányítás, szabályozási tervezés, klinikai vizsgálattervezés, a betegek és a nyilvánosság bevonása, valamint összevetés a jelenlegi gyakorlattal.

A hosszabb távú irányok közé tartozik a daganat és a környező agy funkcionális feltérképezése, a szöveti és hálózati változások hosszú távú mérése, valamint a daganat–agy biológiára épülő kísérleti terápiás neurotechnológia. Ezek vizsgálat alatt álló irányok, nem igazolt klinikai előnyről szóló állítások.

5. Neuromorf számítás és nem Neumann-architektúrájú hardver

Az idegi és fizikai-kémiai mérések változatos, nagy sebességű adatfolyamot hozhatnak létre szigorú késleltetési, energia- és méretkorlátok mellett. Ahogy az interfészek csatornaszáma nő, az összes nyers adat mozgatása és feldolgozása válhat az energiafelhasználás, a sávszélesség és a kísérleti bonyolultság meghatározó tényezőjévé. A neuromorf számítást, a memórián belüli feldolgozást, az eseményvezérelt érzékelést és más nem Neumann-architektúrájú hardvereket olyan lehetséges eszközökként vizsgáljuk, amelyekkel:

• az elektrofiziológiai és multimodális jelek az érzékelő közelében dolgozhatók fel;
• csökkenthető az adatmozgatás és az energiafelhasználás;
• reagálni lehet ritka vagy aszinkron biológiai eseményekre;
• támogathatók az adaptív és zárt hurkú kísérletek; és
• feltárható a hardver és az algoritmus közös tervezése az orvosbiológiai méréstechnikában, beleértve a neuromorf agy–számítógép interfészeket is.

Ez az irány a neurális interfészekkel foglalkozó publikált munkáinkra épül. A tudományos kérdés az, hogy egy jól meghatározott onkológiai neurotechnológiai feladatban hol nyújtanak ezek az architektúrák mérhető előnyt a hagyományos számítástechnikához képest. Finanszírozást és partnereket keresünk ahhoz, hogy integrált kutatási platformmá fejlesszük.

Miért fontos ez?

Az agydaganattal érintett emberek számára nem a merész állítások hiánya a központi probléma. Hanem az, hogy olyan mérésekre és beavatkozásokra van szükség, amelyek bizonyíthatóan informatívak, biztonságosak és relevánsak a valóban fontos döntések szempontjából. Hozzájárulásunk az, hogy megvizsgáljuk az élő szövetben jelen lévő funkcionális és fizikai-kémiai információt, módszereket fejlesszünk a hozzáféréshez, és lépésről lépésre teszteljük, kiegészítheti-e a jelenlegi biológiai és klinikai ismereteket.

Háttérolvasmányok

• Mancusi R, Monje M. The neuroscience of cancer. Nature. 2023.
• Winkler F, et al. Cancer neuroscience: state of the field, emerging directions. Cell. 2023.
• Venkatesh HS, et al. Electrical and synaptic integration of glioma into neural circuits. Nature. 2019.

Ezek más kutatócsoportok független tanulmányai, amelyek kérdéseinket formálják; nem a labor saját munkái.